फ़ार्मास्युटिकल और GMP बैच मैन्युफैक्चरिंग

बैच PLC चलाता है। रिकॉर्ड अपने आप बनता है।
QA सिर्फ़ वही रिलीज़ करता है जो पूरी तरह साफ़ है।

PulseMQ, PLC को master मानकर ISA-88 बैच चलाता है, कंट्रोलर ने असल में जितनी मात्रा डोज़ की वही रिकॉर्ड करता है, line clearance और इक्विपमेंट स्टेटस को बैच नंबर से जोड़ता है, और जब तक कोई भी exception खुला है, QA रिलीज़ नहीं होने देता। हर साइन करना एक इलेक्ट्रॉनिक हस्ताक्षर है, जिसका अर्थ (meaning) रिकॉर्ड होता है।

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PulseMQ MES — मटीरियल रसीद से रिलीज़ तक जुड़ा हुआ compliance

दो मिनट का वॉकथ्रू (अंग्रेज़ी में): मटीरियल रसीद से QA रिलीज़ तक। भारत के Revised Schedule M (संशोधित Schedule M) के संदर्भ में दिखाया गया; यही controls FDA 21 CFR Part 11 और EU GMP Annex 11 की ज़रूरतों का भी समर्थन करते हैं। YouTube पर देखें

समस्या: ऐसा बैच रिकॉर्ड जिसे लाइन-दर-लाइन रिव्यू करना पड़ता है

कई GMP प्लांट आज भी कागज़ी बैच रिकॉर्ड पर चलते हैं, या hybrid पर: छपा हुआ रिकॉर्ड जिसमें HMI स्क्रीन से वैल्यू कॉपी की गई हैं, पेज छह पर नत्थी किया गया weigh-room का प्रिंटआउट, और yield के लिए एक स्प्रेडशीट। फिर QA हर बैच की हर लाइन रिव्यू करता है, क्योंकि रिकॉर्ड में ऐसा कुछ नहीं जो बताए कि कौन-सी लाइन सामान्य है और कौन-सी नहीं। रिलीज़ उसी रिव्यू के इंतज़ार में रुकी रहती है।

Hybrid रिकॉर्ड में ही data integrity टूटती है। हाथ से उतारी गई वैल्यू original नहीं होती। दस मिनट बाद स्क्रीन से पढ़ा गया डोज़ contemporaneous (उसी समय का) नहीं होता। पेन और initials से किया गया सुधार यह नहीं बताता कि उसने किस version की जगह ली। ALCOA+ (attributable, legible, contemporaneous, original, accurate, साथ ही complete, consistent, enduring और available) लागू करने वाले इंस्पेक्टर ठीक इन्हीं कमियों को ढूँढते हैं।

इलेक्ट्रॉनिक बैच रिकॉर्ड (EBR) इसे तभी ठीक करता है जब आँकड़े कंट्रोलर से आएँ, सिस्टम वे जाँचें लागू करे जो procedure में लिखी हैं, और QA review by exception कर सके: जो सामान्य है वह सामान्य दिखे, और हर exception सूची में आए और रिलीज़ से पहले उसे बंद करना ज़रूरी हो।

PulseMQ क्या है, और क्या नहीं। PulseMQ को GMP बैच मैन्युफैक्चरिंग, और 21 CFR Part 11 व EU GMP Annex 11 की इलेक्ट्रॉनिक रिकॉर्ड और हस्ताक्षर संबंधी ज़रूरतों के समर्थन के लिए बनाया गया है। यह अपने आप में "compliant", "validated" या "certified" नहीं है, और कोई भी सॉफ़्टवेयर नहीं होता: compliance की ज़िम्मेदारी रेगुलेटेड कंपनी और उसके validated computerised system की है। PulseMQ आपके validation में मदद के लिए controls और एक validation document set देता है।

दुनिया भर के GMP नियमों को ध्यान में रखकर

यही controls उन प्लांट्स के काम आते हैं जिनका निरीक्षण अलग-अलग अथॉरिटी करती हैं। जिन नियमों को ध्यान में रखकर PulseMQ डिज़ाइन किया गया है, उनमें शामिल हैं:

  • FDA 21 CFR Part 11: इलेक्ट्रॉनिक रिकॉर्ड और इलेक्ट्रॉनिक हस्ताक्षर, जिसमें signature manifestation और signature/record linking (§11.50, §11.70) शामिल हैं।
  • EU GMP Annex 11: computerised systems, audit trail, data integrity और इलेक्ट्रॉनिक हस्ताक्षर।
  • EU GMP Annex 16: Qualified Person द्वारा certification और बैच रिलीज़।
  • PIC/S GMP और WHO GMP, data integrity पर उनकी guidance सहित।
  • इन्हीं सिद्धांतों पर बने राष्ट्रीय नियम, जैसे भारत का Revised Schedule M (संशोधित Schedule M)।
  • ISPE GAMP 5: computerised-system validation का risk-based तरीका, जिसका पालन हमारे validation documents करते हैं।
  • ISA-88: रेसिपी, phases और PLC-से-MES contract के पीछे का बैच कंट्रोल मॉडल। देखें ISA मानक।
फ़्लो

Approved रेसिपी से रिलीज़ किए गए बैच तक

  1. Approved रेसिपी Part 11रेसिपी draft से review और फिर QA approval तक जाती है, और approval साइन किया जाता है। Approved रेसिपी को वापस लेना (withdraw) अपने आप में एक अलग QA-साइन किया गया काम है, जिसका meaning WITHDRAWN होता है और कारण देना पड़ता है; अगर खुले बैच अभी भी उस रेसिपी का इस्तेमाल कर रहे हैं तो इसे मना कर दिया जाता है।
  2. रिलीज़ किया गया मटीरियल, FEFO क्रम में रिज़र्वमटीरियल लॉट का QC टेस्ट होता है और QA के हस्ताक्षर से रिलीज़ होता है; जिसने लॉट रिसीव किया, वह उसे रिलीज़ नहीं कर सकता। बैच बनते ही उसका मटीरियल सख़्ती से first-expired, first-out (FEFO) क्रम में रिज़र्व होता है। जिन लॉट की retest date निकल चुकी है, वे बाहर रहते हैं और धूसर (greyed out) दिखते हैं। रेगुलेटेड साइट पर, जिस बैच का मटीरियल रिज़र्व नहीं हो सकता उसे मना कर दिया जाता है, और बताया जाता है कि कौन-सा मटीरियल कम है और कितना। Shortage override की सुविधा है, लेकिन उसे कारण के साथ माँगा जाता है और QA का कोई दूसरा व्यक्ति उस पर हस्ताक्षर करता है।
  3. इक्विपमेंट स्टेटस और line clearanceहर इक्विपमेंट के साथ उसका qualification (validity date के साथ), cleaning स्टेटस और मेंटेनेंस जुड़ा रहता है। Line clearance ऑपरेटर करता है, और कोई दूसरा QA यूज़र उसे verify और रिलीज़ करता है; यह एक बैच नंबर से जुड़ा होता है। जो नंबर किसी बैच में पहले ही इस्तेमाल हो चुका है, उसके लिए clearance मना कर दिया जाता है, और रेगुलेटेड साइट पर उस नंबर का रिलीज़ किया गया clearance न हो तो बैच न बनाया जा सकता है, न dispatch किया जा सकता है। अधिक जानकारी: GMP line clearance और इक्विपमेंट स्टेटस।
  4. ISA-88 एक्ज़िक्यूशन, PLC master के रूप में ISA-88PulseMQ control recipe डाउनलोड करता है और PLC उसका sequence number वापस भेजकर (echo करके) डाउनलोड को acknowledge करता है। Phases PLC चलाता है। जहाँ किसी phase में confirmation चाहिए, वहाँ ऑपरेटर या सुपरवाइज़र अपने पासवर्ड से साइन करता है, और PLC उस confirmation को स्वीकार या अस्वीकार करता है। जब तक PLC idle या aborted न हो, PulseMQ बैच ख़त्म नहीं कर सकता, और closeout को PLC acknowledge करता है।
  5. मात्राएँ कंट्रोलर सेहर phase की असल डोज़ (dose actuals), अंतिम मात्रा और पूरा होने पर defects — सब PLC से रिकॉर्ड होते हैं। PulseMQ कंट्रोलर के आँकड़े रिकॉर्ड करता है; उन्हें ख़ुद कैलकुलेट नहीं करता। यह क्यों ज़रूरी है, पढ़ें: वह 0.2 kg जो आपके बैच रिकॉर्ड ने कभी नहीं देखा।
  6. Deviation, CAPA और कैलिब्रेशनDeviation, open से investigation और फिर submitted तक जाता है, और QA उसे हस्ताक्षर के साथ बंद करता है। जिसने deviation बनाया, वह उसे बंद नहीं कर सकता। QA द्वारा approve किया गया out-of-tolerance कैलिब्रेशन अपने आप एक draft deviation खोल देता है, जिसका impact window पिछले पास हुए कैलिब्रेशन तक जाता है।
  7. QA रिलीज़ by exception Annex 16QA को हर लाइन नहीं, सिर्फ़ exceptions दिखते हैं। जब तक कोई भी exception खुला है, ACCEPT मना होता है, और सारे कारण एक साथ दिखाए जाते हैं। हर बैच का एक ही final disposition होता है। नीचे गेट देखें।
  8. साइन किया हुआ, लिंक किया हुआ और छेड़छाड़ दिखाने वाला (tamper-evident) §11.70रिलीज़ हस्ताक्षर पूरे बैच रिकॉर्ड का एक fingerprint (hash) अपने साथ बाँध लेता है — ठीक वैसा जैसा साइन करते समय दिखाया गया था, स्कैन evidence सहित। रिलीज़ के बाद evidence लॉक हो जाता है। कोई भी सुधार एक नया साइन किया गया रिकॉर्ड होता है, जिसमें उस version का fingerprint दर्ज होता है जिसकी जगह वह ले रहा है। अधिक जानकारी: हस्ताक्षर को पूरे बैच रिकॉर्ड से जोड़ना।
  9. Audit trailDeviation, hold, इक्विपमेंट और clearance रिकॉर्ड, और reconciliation — सब append-only, hash-chained रिकॉर्ड में लिखे जाते हैं, और एक tamper check पूरी chain को verify करता है।
  10. मेंटेनेंस और सेफ़्टी फ़ॉर्मरेगुलेटेड साइट पर preventive मेंटेनेंस और सेफ़्टी फ़ॉर्म के टेम्पलेट इलेक्ट्रॉनिक हस्ताक्षर के साथ publish होते हैं, और रिव्यू भी इलेक्ट्रॉनिक हस्ताक्षर से स्वीकार होते हैं।

QA रिलीज़ गेट: review by exception

जब QA किसी बैच को disposition के लिए खोलता है, तो सर्वर नीचे दी गई हर शर्त जाँचता है। अगर इनमें से एक भी लागू है, तो ACCEPT मना कर दिया जाता है और सारे कारण एक साथ दिखाए जाते हैं — ताकि ऐसा न हो कि कोई एक ठीक करे, फिर कोशिश करे, और तब अगली समस्या पता चले।

ACCEPT तब तक मना रहता है जब तक:

  • किसी मटीरियल का reconciliation रेसिपी की tolerance से बाहर हुआ हो;
  • बैच से जुड़ा कोई deviation अभी खुला हो;
  • कोई quality hold खुला हो;
  • कोई ज़रूरी quality result मौजूद न हो या fail हो;
  • कोई मटीरियल exception हल न हुआ हो;
  • आउटपुट शून्य हो, या yield न्यूनतम से कम हो;
  • PLC काउंटर में अंतर हो और उसका deviation बंद न हुआ हो।

Reject और scrap कभी नहीं रोके जाते। हर बैच का एक ही final disposition होता है; बाद का कोई भी बदलाव एडिट से नहीं, बल्कि साइन किए गए amendment रिकॉर्ड से होता है। और पढ़ें: बैच रिलीज़ by exception।

इलेक्ट्रॉनिक हस्ताक्षर और data integrity

ये technical controls हैं। ये आपकी procedures और आपके validated सिस्टम में कैसे फ़िट होते हैं, यह आपके अपने validation में तय होता है।

अपेक्षाइसमें क्या माँगा जाता हैPulseMQ इसमें कैसे मदद करता है
हस्ताक्षरसाइन करते समय ही साइन करने वाले की पहचान होती है, और हस्ताक्षर अपना अर्थ (meaning) दिखाता है।हर बार साइन करने पर पासवर्ड दोबारा डालना होता है। नाम, रोल, समय और meaning (RELEASED, REJECTED, APPROVED, WITHDRAWN, VERIFIED) रिकॉर्ड होते हैं।
लिंकिंगरिकॉर्ड में हेराफेरी के लिए हस्ताक्षर को हटाया, कॉपी या ट्रांसफ़र नहीं किया जा सकता।रिलीज़ हस्ताक्षर, साइन करते समय दिखाए गए पूरे बैच रिकॉर्ड का hash अपने साथ बाँधता है। सुधार साइन किए गए रिकॉर्ड होते हैं, जिनमें उस hash का ज़िक्र होता है जिसकी जगह वे लेते हैं।
ज़िम्मेदारियाँजो व्यक्ति काम करता है, वह उसे approve नहीं करता।प्रोडक्शन रोल रिलीज़ नहीं कर सकता। QA approver कभी author नहीं होता। रिसीव करने वाला अपना लॉट ख़ुद रिलीज़ नहीं कर सकता। Clearance को कोई दूसरा यूज़र verify करता है।
Audit trailबदलाव किसने, कब और क्या — इसके साथ रिकॉर्ड होते हैं, और उन्हें बदला नहीं जा सकता।Append-only, hash-chained रिकॉर्ड, और पूरी chain पर tamper check।
Original डेटावैल्यू स्रोत से आती हैं, हाथ से उतारकर नहीं।असल डोज़ और अंतिम काउंट PLC से रिकॉर्ड होते हैं। खपत में साइन किए गए सुधारों के साथ कारण और सही जानकारी का स्रोत (source of truth) दर्ज होता है, जैसे PLC रिकॉर्ड।
वैलिडेशन

PulseMQ के साथ validation कैसे होता है

अपने computerised system का validation आप करते हैं; उसे कुशलता से करने के लिए ज़रूरी चीज़ें हम देते हैं। PulseMQ के साथ एक validation document set आता है, जो GAMP 5 के risk-based तरीके के समर्थन के लिए डिज़ाइन किया गया है:

प्लान और requirements

Validation plan, URS और FRS

Validation plan का टेम्पलेट, user और functional requirements, और एक GxP risk assessment जो तय करता है कि टेस्टिंग की मेहनत कहाँ लगे।

ट्रेसेबिलिटी

Requirements से टेस्ट तक ट्रेसिंग

हर requirement से उन टेस्ट तक एक traceability matrix जो उसे कवर करते हैं।

क्वालिफ़िकेशन

IQ, OQ और PQ protocol

Installation, operational और performance qualification के लिए protocol टेम्पलेट। Automated test evidence (हज़ारों unit और integration टेस्ट) को OQ cases से मैप किया गया है।

एक्ज़िक्यूशन और रिपोर्ट

लॉग और validation रिपोर्ट

Test execution लॉग, टेस्ट फ़ेल होने पर deviation लॉग, और validation रिपोर्ट का टेम्पलेट।

फ़ैसले आपके QA के होते हैं: intended use, risk rating, आपकी लाइन पर कौन-से टेस्ट चलेंगे, और सिस्टम GMP उपयोग के लायक है या नहीं। PQ आपकी अपनी प्रोसेस पर चलता है और साइन आपके अपने लोग करते हैं।

यह कैसे जुड़ता है

  • लाइन के पास एक edge gateway Allen-Bradley और दूसरे PLC पढ़ता है और MQTT पर Sparkplug B के साथ publish करता है। किसी नए कंट्रोलर की ज़रूरत नहीं; ISA-88 handshake PLC प्रोग्राम में लागू किया जाता है।
  • यह कहाँ चलता है। AWS पर क्लाउड में, या ऑन-प्रेमिस। Edge gateway, air-gapped प्लांट नेटवर्क पर चल सकता है।
  • आपकी लाइन, आपकी सीमाएँ। Phases, मटीरियल, tolerance, और किन confirmations पर हस्ताक्षर चाहिए — यह सब पायलट के दौरान आपकी प्रोसेस के हिसाब से सेट किया जाता है।

Gateway के बारे में और जानकारी डिप्लॉयमेंट पेज और प्लेटफ़ॉर्म overview में (अंग्रेज़ी)। रेसिपी से बैच तक का डेमो देखें।

पायलट

एक बैच लाइन पर पायलट करें

  • एक लाइन। वह लाइन चुनें जहाँ बैच रिकॉर्ड रिव्यू की वजह से रिलीज़ सबसे ज़्यादा अटकती है।
  • हम आपके PLC से जुड़ते हैं और उसके phases, असल डोज़ और काउंट को रिकॉर्ड से मैप करते हैं।
  • आपका QA असली dispositions साइन करता है — आपके अपने बैच पर — और ख़ुद परखता है कि रिकॉर्ड आपके इंस्पेक्टरों की जाँच में टिकता है या नहीं।
  • पहले दिन से validation documents, ताकि पायलट का काम बेकार न जाए, बल्कि आपके अपने validation में काम आए।

पायलट के बारे में हमसे बात करें

हमें बताइए कि आप क्या बनाते हैं, आपका बैच साइज़ और phases क्या हैं, और लाइन पर कौन-से PLC हैं। संपर्क फ़ॉर्म में इंजीनियरिंग पायलट चुनें।

संपर्क करें डेमो देखें

आगे पढ़ें (अंग्रेज़ी लेख)

बैच रिलीज़ by exception

QA के साइन करने से पहले फ़ार्मा MES को क्या रोकना चाहिए।

21 CFR Part 11 §11.70

इलेक्ट्रॉनिक हस्ताक्षर को पूरे बैच रिकॉर्ड से जोड़ना।

वह 0.2 kg जो आपके बैच रिकॉर्ड ने कभी नहीं देखा

Edge deadband और डोज़ की सटीकता।

GMP line clearance और इक्विपमेंट स्टेटस

Clearance को बैच नंबर से जोड़ना।

बैच ट्रैकिंग और ट्रेसेबिलिटी

किसी भी बैच प्लांट में लॉट genealogy।

ISA-88, ISA-95 और ISA-106

रेसिपी और phases के पीछे के मानक।

अक्सर पूछे जाने वाले सवाल

क्या PulseMQ, 21 CFR Part 11 या GMP के अनुरूप (compliant) है?

कोई भी सॉफ़्टवेयर अपने आप में compliant नहीं होता। Compliance की ज़िम्मेदारी रेगुलेटेड कंपनी और उसके validated सिस्टम की होती है। PulseMQ, Part 11 और Annex 11 को ध्यान में रखकर डिज़ाइन किए गए technical controls देता है — जैसे पासवर्ड दोबारा डालकर और अर्थ (meaning) रिकॉर्ड करके किए गए हस्ताक्षर, ज़िम्मेदारियों का बँटवारा (segregation of duties) और hash-chained audit trail — और एक validation document set, जो आपके अपने computerised-system validation में मदद करता है।

बैच को कौन नियंत्रित करता है — MES या PLC?

PLC। PulseMQ control recipe डाउनलोड करता है, PLC उसे acknowledge करके phases चलाता है, और ऑपरेटर का हर confirmation PLC ही स्वीकार या अस्वीकार करता है। जब तक PLC idle या aborted न हो, PulseMQ बैच ख़त्म नहीं कर सकता, और closeout को PLC acknowledge करता है।

क्या QA, रुकी हुई रिलीज़ को override कर सकता है?

नहीं। जब तक कोई भी exception खुला है, ACCEPT मना कर दिया जाता है और सारे कारण एक साथ दिखाए जाते हैं। हर exception अपने रिकॉर्ड किए गए तरीके से बंद होता है, जैसे QA द्वारा बंद किया गया deviation। Reject और scrap कभी नहीं रोके जाते।

क्या PulseMQ ऑन-प्रेमिस चल सकता है?

PulseMQ, AWS पर क्लाउड में या ऑन-प्रेमिस चलता है, और PLC पढ़ने वाला edge gateway air-gapped प्लांट नेटवर्क पर चल सकता है। डिप्लॉयमेंट मॉडल पायलट का दायरा तय करते समय तय होता है।